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Rischi cardiovascolari con un nuovo farmaco antidiabete, Muraglitazar


I recettori attivati dal proliferatore del perossisoma ( PPAR ) sono fattori di trascrizione nucleare che modulano l’espressione di numerosi geni.

Sono stati realizzati farmaci che hanno come target due distinte famiglie di PPAR, PPAR-alfa e PPAR-gamma.

Farmaci ad attività sul PPAR-alfa sono i derivati dell’Acido Fibrico, Fenofibrato e Gemfibrozil.
Questi farmaci modulano il metabolismo lipidico abbassando i livelli dei trigliceridi e producono modesti aumenti dei livelli di colesterolo HDL.
In diversi studi clinici i farmaci agenti a livello del PPAR-alfa hanno ridotto gli eventi cardiovascolari o dimostrato di aver rallentato la progressione dell’aterosclerosi.

Gli agonisti PPAR-gamma aumentano la sensibilità all’insulina e sono impiegati come farmaci antidiabete.
Due farmaci sono attualmente disponibili in clinica, Pioglitazone ( Actos ) e Rosiglitazone ( Avandia ).

Sono in sviluppo agonisti PPAR a duplice azione, sia su PPAR-alfa che su PPAR-gamma.

Il primo agonista PPAR a duplice azione che è giunto al vaglio dell’FDA ( Food and Drug Administration ) è stato il Muraglitazar ( Pargluva ), un forte agonista PPAR-gamma con moderati effetti a livello di PPAR-alfa.

Un FDA Advisory Committee ha revisionato gli studi clinici riguardanti Muraglitazar ed ha raccomandato l’approvazione del farmaco come monoterapia nel trattamento del diabete di tipo 2 ( 8 voti a 1 ) e come terapia di combinazione con Metformina nei pazienti con glicemia non adeguatamente controllata ( 7 voti a 2 ).

Ricercatori della Cleveland Clinic Foundation hanno revisionato i documenti disponibili sul sito web dell’FDA.

L’analisi dei dati è stata ristretta solo agli studi che hanno impiegato Muraglitazar a dosaggi inferiori a 5mg/die o meno. Infatti le società produttrici di Muraglitazar, Bristol-Myers Squibb e Merck, hanno dovuto sospendere il programma di sviluppo del farmaco ad alto dosaggio ( dosaggi superiori a 5mg/die ) per il presentarsi di gravi effetti indesiderati.

La revisione ha interessato 2.374 pazienti trattati con Muraglitazar e 1.351 pazienti del gruppo controllo, di cui 823 che hanno assunto Pioglitazone e 528 placebo.

I 5 studi clinici presi in considerazione variavano nella durata ( da 24 a 104 settimane ) e comprendevano pazienti che erano stati trattati con Muraglitazar in monoterapia oppure in combinazione con Metformina o Gliburide.

I pazienti avevano un’età compresa tra i 18 ed i 70 anni, un indice di massa corporea ( BMI ) inferiore a 41, livelli di trigliceridi inferiori a 600mg/dl ( 6.8mmol/l ) e livelli di emoglobina glicosilata ( HA1c ) tra il 7% ed il 10%.
Sono stati esclusi i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV NYHA, quelli con una storia di infarto miocardico, angina instabile, ictus, TIA, ed i pazienti sottoposti ad angioplastica o a bypass coronarico nei 6 mesi precedenti l’arruolamento.

I Ricercatori hanno osservato un eccesso di eventi avversi cardiovascolari per i pazienti trattati con Muraglitazar, rispetto ai controlli.

Per l’ endpoint composito di morte, infarto miocardico ed ictus, il rischio relativo ( RR ) per Muraglitazar è stato di 2.23, e per l’endpoint composito comprendente mortalità generale, infarto miocardico non fatale, ictus, TIA ed insufficienza cardiaca congestizia, l’RR per i pazienti trattati con Muraglitazar è stato di 2.2

Dai dati di questa revisione è emerso che il Muraglitazar aumenta il rischio di morbilità e di mortalità tra i pazienti diabetici in un periodo di tempo relativamente breve. ( Xagena2005 )

Fonte: JAMA, 2005

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