Il Levoketoconazolo è uno stereoisomero del Ketoconazolo in fase di sviluppo per il trattamento della sindrome di Cushing.
Sono state studiate l'efficacia e la sicurezza del Levoketoconazolo nei pazienti con sindrome di Cushing endogena.
SONICS è uno studio di fase 3, multicentrico, in aperto, non-randomizzato, a braccio singolo, che ha reclutato adulti a partire da 18 anni di età con sindrome di Cushing confermata e cortisolo urinario libero medio ( mUFC ) nelle 24 ore di almeno 1.5 volte il limite superiore della norma da 60 siti ospedalieri in 19 Paesi ( 15 Paesi in Europa e Canada, Israele, Turchia e Stati Uniti ).
I pazienti sono stati trattati con Levoketoconazolo orale in una fase di titolazione della dose incrementale di 2-21 settimane a partire da 150 mg due volte al giorno ( incrementi di 150 mg fino alla normalizzazione di mUFC, massimo 600 mg due volte al giorno ) e una fase di mantenimento di 6 mesi.
L'esito primario era la percentuale di pazienti con normalizzazione di mUFC alla fine del mantenimento, senza aumento della dose durante la fase di mantenimento nella popolazione intention-to-treat.
Eventi avversi prespecificati di particolare interesse erano: potenziale tossicità epatica, prolungamento dell'intervallo QT corretto e insufficienza surrenalica.
Tra il 2014 e il 2017 sono stati sottoposti a screening 201 soggetti e 94 pazienti sono stati arruolati e hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio.
Dei 94 pazienti, 80 ( 85% ) avevano la sindrome di Cushing pituitaria. Il valore mUFC medio al basale era 671.4 nmol/24 ore ( 243.3 microg/24 ore ), che è 4.9 volte il limite superiore della norma.
Dei 77 pazienti che sono passati alla fase di mantenimento, 62 ( 81% ) hanno avuto la normalizzazione di mUFC mediante titolazione a fine dose.
Alla fine della fase di mantenimento di 6 mesi, 29 pazienti su 94 ( 31% ) erano responder; la stima media dei minimi quadrati della proporzione di responder era 0.30 ( P=0.0154 vs ipotesi nulla inferiore o uguale a 0.20 ).
Gli eventi avversi più comuni nei 94 pazienti sono stati nausea ( 30, 32% ) e mal di testa ( 26, 28% ).
Gli eventi avversi hanno portato alla sospensione del trattamento in 12 pazienti su 94 ( 13% ). Due pazienti avevano un intervallo QT ( Fridericia-corretto ) di oltre 500 ms e tre pazienti avevano sospetta insufficienza surrenalica.
L'alanina aminotransferasi è aumentata in modo reversibile di oltre tre volte il limite superiore della norma in 10 pazienti ( 11% ).
Quattro pazienti hanno avuto eventi avversi gravi che sono stati considerati probabilmente o sicuramente correlati al farmaco in studio: risultati anormali dei test di funzionalità epatica ( n=1 ), intervallo QT prolungato ( n=2 ) e insufficienza surrenalica ( n=1 ).
Una persona è deceduta per carcinoma del colon non-correlato ai farmaci di studio.
Il trattamento orale con Levoketoconazolo due volte al giorno ha portato a miglioramenti sostenuti del cortisolo urinario libero, con un profilo di sicurezza e tollerabilità accettabile.
Il Levoketoconazolo potrebbe rappresentare una utile opzione terapeutica per il trattamento medico della sindrome di Cushing. ( Xagena2019 )
Fleseriu M et al, Lancet Diabetes & Endocrinology 2019; 7: 855-865
Endo2019 Farma2019
